皓元新闻

在ADC这个火热的赛道上，有效载荷为拓扑异构酶抑制剂（TOP1）的ADC药物以其选择性地捕获TOP1裂解复合体的能力被视为抗癌药物热点；而第一三共Enhertu（T-Dxd，DS-8201）的大获成功更是让喜树碱类衍生物备受关注。Enhertu 2021年营收约5亿美元，同比增长103%；2022年营收约13亿美元，同比大增165%。2023年Enhertu销售额超越Kadcyla，位列ADC药物销量榜首。

DS-8201之后，其payload因为中低毒性、更好的旁观效应以及更快的代谢引得众多公司纷纷效仿，直至今日依旧热度不减，各大公司和研究机构在此基础上研发出了大量的喜树碱类衍生物。

喜树碱类payload结构及常见改构位点

在本篇中，我们梳理了2024年新公开的喜树碱类payload的专利信息：

2024年新公开喜树碱相关payload专利

01默克

默克在Dxd改构上显得简单粗暴，在Dxd上加上一些不影响活性的基团绕过他人的专利。例如恒瑞的WO2021115426A1和百利的CN113827736A就使用过同样的策略。这种方法可谓是简单有效，毕竟在可谓是“群狼环伺”的市场中，先找到一片空地用专利保护起来才能更放心地推进后续的研究：

优选实施例

默克尽管没有和Dxd直接作对比，但从体外实验来看，依旧具有不错的活性：

体外活性数据

除了payload外，默克新公开的专利WO2024091437A1中也要求保护依喜替康衍生物ADC药物。

02齐鲁制药

齐鲁在专利中概括了一个庞大的马库什结构，将其专利中公开的近百个分子都列入范围。其中有三个优选的实施例：70、83、92a，在改构的策略上也有细微的不同。化合物70的策略就与上文提及的默克专利有些相似，Dxd同样在氨基链上进行修饰改造；83的改动较大，将原本的Dxd羟甲基换成了杂环，说明书中公开了更多可替换为碳环、苯环、杂芳环等；92a的策略与70类似，与恒瑞WO2021115426A1专利中的优选实施例同样是在结构上添加了一个环丙基：

优选实施例

恒瑞 WO2021115426A1实施例

实施例70化合物在SW48细胞增殖抑制活性明显优于Dxd，实施例92a化合物在NCI-N87, KPL-4和MDA-MB-468细胞增殖抑制活性明显优于Dxd。

细胞实验数据

03 Pinotbio Inc

PinotBio是一家位于韩国的生物技术公司，专注于开发创新的抗癌治疗方法。2024年，这家公司公开了三篇ADC相关的专利。

通过专利分析，其在FL118和SN-38的结构基础上改构而来活性喜树碱衍生物能够在细胞内与DDX5蛋白结合，并通过DDX5蛋白降解诱导细胞死亡。构建能结合DDX5蛋白和E3连接酶的ADC。新衍生物的通式及优选实施例如下：

优选实施例

其中最优选的实施例为PBX-7014和PBX-7016，可以看出PBX-7014在PBX-7011结构上改构与第一三共对依喜替康改造得到“Dxd”如出一辙，无论在体外细胞实验中与Dxd相比还是在构建成ADC后与Enhertu效果相比都相当或更优：

肿瘤体积随时间变化表

04杭州爱科瑞思

爱科瑞思（Adcoris）2024年公开了整整8篇依喜替康-ADC相关的专利,其中有3篇要求保护payload：

其中，WO2024022165A1公开了的依喜替康衍生物与HS-627偶联的ADC在体外实验上与DS-8201对照显现出更好的效果：

优选实施例

而WO2024051502A1的马库什通式保护了四篇ADC专利中优选实施例的payload：

除了HER2抗体HS627之外，优选的Linker-Payload结构与5T4单抗IP140B偶联在体外实验中表现出不错的效果，在专利中公开的数据优于Dxd-ADC的对比例。2024年1月26日，据CDE官网显示，爱科瑞思的1类新药注射用ACR246获得临床试验默示许可，适应症为晚期实体瘤，包括但不限于食管癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、肾癌、乳腺癌。据报道，ACR246以高表达于多种实体瘤的5T4为靶点，以全新结构的拓扑异构酶抑制剂为载荷，同时采用全新释放机制的连接子，具有循环系统稳定、靶向肿瘤组织和胞内释放的特点，有望成为同类最佳、全球首个上市的同靶点ADC新药。

小结

目前喜树碱payload改造手段基本明朗，已公开的衍生物也不计其数。新药的临床实验如火如荼地进展，各方也正急切地等待着结果。

三期以上喜树碱payload TOP-ADC

但在此之前，各大企业对于相关领域的布局依旧未止，除了本篇提及的payload之外，聚焦于Linker、Linker-Payload、抗体等方面的专利同样不在少数，涉及的靶点也多种多样：UPARAP、Nectin-4、ROR1……

2024年新喜树碱类ADC专利 部分汇总

祝愿更多有效载荷为拓扑异构酶抑制剂（TOP1）喜树碱类衍生物ADC管线能达到顶线结果，早日上市，受益于患者！

参考文献：

[1]ACS Med. Chem. Lett. 2024, 15, 579−580

[2]默克 WO2024049931A1

[3]齐鲁WO2024125627A1

[4]Pinotbio WO2024054089A1

[5]爱科瑞思WO2024022165A