皓元新闻

Genmab斥资 18亿美元收购普方生物。此次收购将使Genmab在全球范围内拥有三个临床开发候选药物的权利，包括核心管线为靶向FRα的rinatabart sesutecan（Rina-S, PRO1184）。Rina-S以Exatecan作为有效载荷，采用普方生物自主研发的新型亲水性载荷连接子sesutecan，其高度均一的抗体载荷比为8（DAR8）。Sesutecan极其亲水并可裂解的连接子改善了Exatecan的疏水性，优化了ADC的整体理化性质，能够使ADC药物维持高DAR值，有效地将Exatecan传递到肿瘤组织中，同时仍然保持良好的药代动力学特征。

Fig.1 普方生物PRO1184的结构

Exatecan是ADC药物中广泛使用的有效载荷，具有较高的TOP1抑制活性和细胞膜渗透性，可以产生强烈的旁观者杀伤效应，但由于其特殊的稠环结构使其具有较高的疏水性而不能直接用于ADC的构建^[1]。第一三共明星产品Enhertu（优赫得）为第一三共/阿斯利康带来16亿美元收入，预计至2028年其销售额将达到90亿美元。其关键在于对拓扑异构酶抑制剂Exatecan的修饰，产生了DXd合成衍生物，并结合基于四肽的可裂解连接体技术，构建出Enhertu的核心。这一设计成功掩盖了有效载荷的疏水性，防止ADC聚集，确保了Enhertu的稳定性和疗效，为ADC领域的发展开辟了新的道路^[2]。

因此如何改善Exatecan的疏水性、减少所构建ADC的聚集以及改善Exatecan的治疗窗成为众多药企研发的热点方向。普方生物亲水性连接子和Exatecan 的强强联合，将助力Exatecan ADC药物再次达到一个新的巅峰。

皓元医药可稳定供应GMP/non-GMP Exatecan甲磺酸盐及其中间体，致力于实现经济、高效率地大规模合成依喜替康的目标。联系我们，获取完整产品手册，随时期待与您的沟通。

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原路线分析—问题和挑战

原研专利

Fig.2 原研专利Exatecan及其中间体的合成路线-
WO2019044946A1/ US11318212B2/ AU2018327170B2

◆ 后处理复杂，路线较长，不利于工业放大生产
◆ 反应危险性高：高压氢化反应使该过程存在安全风险
◆ 收率低：10个步骤仅有5.3%的总收率

皓元医药技术突破—实现降本增效

皓元医药专利

Fig.3 皓元医药Exatecan及其中间体的合成路线
-WO2022000868A1/ CN111470998B/ CN111875517A

与现有技术相比，皓元医药工艺路线优势：

◆ 反应起始物料价格低廉
◆ 中间体的合成路线简单，操作简便，各步反应条件温和
◆ 后处理简单，生产效率高，可工业化放大生产
◆ 该技术路线Exatecan Mesylate及其中间体A、B合成整体收率较高

皓元医药Exatecan生产能力

√ 可稳定进行公斤级Exatecan的生产，可得到≥99% purity，>99% ee
√ 公斤级现货库存，可稳定供应GMP/non-GMP Exatecan Mesylate及其中间体
√ 已完成 3个FDA sec-DMF备案（DMF code: MF036708,MF037931,MF037930）

Reference:

[1] Pharmaceuticals (Basel). 2021 Mar 9;14(3):247.
[2] J Hematol Oncol. 2023 Jan 17;16(1):3.