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缬氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）连接子是一种可裂解的肽连接子，可被癌细胞中高表达的组织蛋白酶B切割，从而使得此类抗体偶联药物（ADCs）对癌细胞具有特异性。尽管 Val-Cit 连接子已在多个获得美国 FDA 批准的 ADC 药物中得到了应用，但它仍面临一些固有的局限性，具体包括：

• 疏水作用导致的聚集

• 受限制的药物-抗体比（DAR）

• 有效载荷的提前释放

为了解决 Val-Cit 连接子平台存在的疏水性问题，研究者们已经探索了多种策略，包括引入一系列亲水性基团，如聚乙二醇（PEG）^[1]、聚肌氨酸^[2]、环糊精^[3]、多肽^[4]以及聚缩醛^[5]等。值得注意的是，最近有一项研究^[6]提出了一种创新的连接子设计，旨在克服 Val-Cit 连接子固有的局限性（图1）。研究者们摒弃了传统的线性“抗体-连接子-有效载荷”结构模式，巧妙地设计了一种新结构，将原本的可裂解肽连接子定位到了对氨基苄基氨基甲酸酯（PAB）的 exo 位置（图1B）。

图1. Val-Cit PAB（A）与exo-cleavable连接子（B）的对比

这一设计使得有效载荷更贴近抗体，增强了抗体的屏蔽效果提高了亲水性。这种含谷氨酸（Glu）的亲水性连接子能同时抵抗羧酸酯酶（Ces1C）和人中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）酶解介导的裂解，进而提高了药物的安全性。体内外评估均表明，exolinker 的模式能有效减少有效载荷的过早释放，提高药物与抗体的比例，并降低聚集现象，这一效果对于疏水性的有效载荷也同样显著。该模式在解决传统 Val-Cit 连接子问题方面显示了巨大潜力，提高了 ADC 的亲水性、抗肿瘤疗效和安全性，为 ADC 的设计和优化提供了新的思路。

皓元医药已深耕 ADC 领域 10 余年，致力于提供全方位、一站式的 ADC 药物 CRO 与 CDMO 服务，现拥有 80+ 库存载荷、400+ 库存连接子和 1000+ 连接子化合物的合成经验，广泛覆盖了包括 PEG、聚肌氨酸、环糊精、多肽以及聚缩醛在内的多种亲水性基团。

参考文献：

[1] Bioconjugate Chem. 2021, 32, 2257−2267

[2] Chem. Sci. 2019, 10, 4048−4053

[3] Front. Pharmacol 2022, 13, 764540

[4] PLoS ONE 11(6): e0157193

[5] Mol. Cancer Ther. 2023, 22, 999−1012

[6] J. Med. Chem. 2024, 67, 18124−18138