皓元新闻

默沙东（MSD）再次出手，斥资高达 2.08 亿美元，收购了初创公司 Abceutics。该公司旨在开发称为载荷结合选择性增强剂（payload-binding selectivity enhancers,PBSES）的创新疗法，可通过特异性的捕获血液中 ADC 药物脱靶的有效游离载荷，防止杀伤健康细胞，让 ADC 药物用药更加安全。该公司已开发出的 ABC3315 制剂是一种抗 MMAE Fab 片段，可降低 MMAE 的脱靶毒性，同时不降低抗肿瘤疗效，从而增加 MMAE ADC 的治疗窗口^[1]。目前，在已上市的 15 款 ADC 药物中，其中有 6 款的有效载荷是 MMAE 或 MMAF,占到接近 40%。这一新技术将助力 MMAE 毒素类 ADC 药物市场应用登上一个新高峰。

MMAE/MMAF的化学结构

Auristatin是一种微管破坏药物，具有极强的细胞毒性，是从印度洋海兔（Dolabella auricularia）中的海兔毒素10分离提取而来。Dolastatin 10成功人工合成后，合成了多种衍生物，如MMAE和MMAF[2],二者被广泛用作ADC载荷。

Fig 1 Chemical structures of MMAE & MMAF^[3]

MMAE和MMAF的作用特点

MMAE相较于MMAF膜渗透性更强，IC50更低^[4]。MMAE 具有细胞膜渗透性，是药物外排泵的良好底物，如多药耐药蛋白 1 (MDR1)，不仅能够杀死初始靶细胞，而且能够通过细胞内释放时的扩散杀死邻近细胞，发挥旁观者效应。相比之下，MMAF细胞膜渗透性低，一旦进入细胞就不能被泵出，旁观者效应弱^[5]。对于目标抗原表达低和异质性的肿瘤，MMAE更具有优势，对于目标抗原高度表达的肿瘤，MMAF更为有效。MMAF比MMAE亲水性强，聚集倾向较低，因此在系统毒性方面表现出较低的毒性^[6]。

MMAE/MMAF已成为ADC有效载荷的主力军之一

MMAE和MMAF是ADC中广泛使用的有效载荷之一，几乎有超过一半的临床在研 ADC 使用该类载荷。

皓元医药的优势

√ GMP/non-GMP MMAE&MMAF现货库存，稳定公斤级供应

√ 已获得5个sec-DMF备案（DMF code：MF035548、MF035549、MF035550、MF036740、MF036741）

√ 纯度≥99%，ee≥98%，de≥99%，单杂<0.1%

参考文献:

[1] Mol Cancer Ther. 2023 Apr 3;22(4):459-470.

[2] Molecules. 2019 Jul 29;24(15):2754.

[3] PLOS ONE,August 12, 2016

[4] Br. J. Cancer 2017, 117, 1736.

[5] Nat Commun 2021，12, 3528.

[6] J. Clin. Invest. 2018, 128, 2927.