皓元新闻

2024 年 8 月 20 日，普众发现和 Adcendo 共同宣布，双方就一款新型的抗体偶联药物（ADC）ADCE-T02(AMT-754）达成了海外授权许可协议。根据协议 Adcendo 将获得在大中华区以外的全球独家开发和商业化权利，普众发现将获得数千万美元的首付款和总计超过 10 亿美元的总里程碑付款，以及未来的产品销售提成。

ADCE-T02 是普众发现基于其 T moiety ADC 技术平台打造的。该平台采用了一种高亲水性自裂解连接子修饰技术，其通过对 ADC 结构中的 PABC 部分 (T moiety) 进行甲氨基甲基(T800)、PEG (T900)或聚肌氨酸(pSAR, T1000)等基团修饰，来实现更优的“疏水屏蔽效应”与稳定性(图1)。

图1. Antibody–exatecan conjugate by T moiety

得益于 DS-8201a 和 Trodelvy 的成功上市，以喜树碱类 TOP1 抑制剂作为 ADC 的有效载荷越来越备受关注。然而，由于肿瘤异质性和多药耐药性(MDR)的存在，DXd 或 SN-38 类 ADC 面临内在性和获得性耐药的问题，该问题依旧需要更有效的 ADC 来克服。ADCE-T02 以 exatecan 为有效载荷，与 DXd/SN-38 相比，exatecan 具有更高的 TOP1 抑制活性(图2)、更低的多药耐药(MDR)敏感性（ABCG2/P-gp）(图3)、更高的细胞渗透性和旁观者效应、在人体中清晰的临床毒性研究。但是由于 exatecan 特殊的稠环结构，其疏水性过强无法直接与抗体偶联。

普众发现基于 exatecan 的特征优势，通过T moiety–exatecan 技术对 ADCE-T02 中的 PABC 部分进行了聚肌氨酸(pSAR, T1000)修饰（pSAR 具有优异的水溶性和生物相容性），克服了 exatecan 因疏水性过强无法直接与抗体偶联的困难(图4)。

图4. Structure of T1000

根据普众发现的研究表明^[1]，T moiety–exatecan 类 ADC 具有更高的肿瘤内药效学反应对大肿瘤更有效，并且能够克服 MDR+(高 ABCG2/P-gp 表达)肿瘤对 DXd/SN-38 ADC 的体内耐药。以 MTX-1000(Tras-T1000-Exatecan) (图5)和 MTX-132(hRS7–T1000–exatecan) (图6)为例，在起始肿瘤大小为 500 至 1000 mm³ 的异种移植模型中，MTX-1000 和 MTX-132 均诱导了肿瘤消退，且分别显著优于 DS8201a 和 Trodelvy。此外，当肿瘤体积达到 1300 mm³ 时，在 DS-8201a 治疗组中，MTX-1000 诱导了肿瘤的消退，而另一剂量的 DS-8201a 则未能抑制肿瘤生长。数据表明与先前的 ADC 相比，T moiet-exatecan ADC 可以克服耐药机制，有望在更大的患者群体和更广泛的肿瘤中发挥作用。

参考文献：

[1] Cancer Discov (2023) 13 (4): 950–973.