ADCer, 您的linker亲水吗？
随着 ADC 的发展，亲水性成为必须考虑的因素。低亲水性的 linker 会带来以下缺点[1-4]：
（1）偶联效率低且终产品DAR值受限
（2）在人体血浆中聚合和沉积
（3）由于非特异性摄取引起的脱靶毒性
（4）从血浆中快速消除而导致不良的药代动力学。
Simmons 等人[5-8]描述了一系列基于MMAE的ADC，其linker包含0、4、8或12个PEG（聚乙二醇）链单元。为了研究脱靶毒性与亲水性之间的关系，研究中的ADC连接的是非靶向抗体。在耐受性实验中，PEG0 组的所有小鼠在 20 mg/kg 剂量下第 5 天全部死亡，而 PEG8 和 PEG12 组在 28 天后的生存率为 100%。对小鼠肝脏进行免疫组织化学（IHC）染色后，发现含有PEG0的ADC在给药2小时后（剂量为10 mg/kg）显示出非特异性摄取，并释放出大量的MMAE。从而证明了低亲水性的ADC的低剂量耐受性是由于非特异性肝脏吸收引起的。与此同时，含有 PEG12 的 ADC 显示出更慢的血浆清除率（7.3 mL/kg/天）和比含有 PEG0 的 ADC 更长的血浆暴露时间（>46.3 mL/kg/天）。因此，亲水性较高的 ADC 能够改善其药代动力学参数，并显著减少非特异性摄取和脱靶毒性。
常见的增加 ADC 亲水性的方法包括在 linker 中引入 PEG、磺酸盐、磷酸盐等亲水性基团。目前，较为成熟的增强 ADC 亲水性的方法是引入 PEG 链单元。例如，已上市的药物 Trodelvy® 和 Zynlonta® 的 linker 中都引入了 PEG 链单元。
皓元优势
• 皓元医药作为最早从事 payload 和 linker 研发的公司之一，拥有 230 多名专业研发人员的团队，已为 800 多家客户的 ADC 项目提供支持，成功协助了 40 多个 CMC 项目。
• 我们拥有丰富的产品库存，包括 80+ payloads、400+ linkers 以及 1000+ linkers 合成经验，并且提供多种的亲水性 linkers。
• 我们的研发基地和高活性药物成分（HPAPIs）生产基地均符合 GLP/GMP 要求，可以为客户提供从毫克级到公斤级高活及各类化合物，加速客户的 ADC 项目从早期研发到商业化生产。
• 1 次美国 FDA 药品注册生产现场检查（零483）
• 2 次欧盟第三方 QP GMP 审计
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参考文献：
[1] Acta Pharmaceutica Sinica B, 2021, 12, 3889-3907
[2] Drug Metab Dispos, 2021, 42, 1914–1920
[3] Nat Biotechnol, 2015, 33, 733–735
[4] Bioconjug Chem, 2017, 28, 1371–1381
[5] Pharmacol Ther, 2018, 181, 126-142
[6] Blood, 2018, 10, 1094-1105
[7] Hebei Medicine, 2019, 37, 18-22
[8] Toxicol Appl Pharmacol, 2020, 392, 114932