皓元新闻

随着抗体偶联药物（ADC）技术不断发展，连接子（Linker）已不再只是连接抗体与药物载荷（Payload）的结构单元，而是逐渐成为影响ADC分子稳定性、药物释放、药代动力学（PK）、可制造性以及整体可开发性（Developability）的关键因素

越来越多ADC研发团队开始在项目早期阶段综合考虑载荷性质、连接子设计、偶联策略以及CMC开发需求，而不是等到偶联开发阶段再单独优化连接子。

这种一体化开发思路有助于降低后续工艺开发复杂性，提高ADC候选分子向临床前研究推进的效率。

ADC连接子开发的四个关键考量

1. 连接子策略应与靶点生物学特征相匹配

可裂解连接子（Cleavable Linker）和不可裂解连接子（Non-cleavable Linker）的选择，应基于项目自身的生物学特点，而不是简单依赖已有技术平台。

靶点表达水平、抗原内吞能力、细胞内转运过程、载荷作用机制以及预期治疗效果，都会影响连接子类型的选择。

因此，连接子设计需要结合靶点特征和ADC作用机制进行综合评估，以选择更适合项目需求的开发方案。

2. 载荷与连接子需要作为整体进行设计

不同类型的药物载荷具有不同的理化性质，因此对连接子设计也提出了不同要求。

例如：

• Auristatin类载荷（如MMAE）通常采用蛋白酶可裂解肽连接子，以实现有效释放和活性控制；

• 拓扑异构酶I抑制剂（如DXd衍生物）通常需要更加亲水的连接子设计，以兼顾较高药物抗体比（DAR）和良好的药代动力学表现；

• DNA损伤类载荷（如PBD二聚体）通常需要稳定性更高的连接体系，以降低药物提前释放带来的潜在风险。

将载荷与连接子作为一个整体进行优化，而不是分别开发，有助于提升ADC分子的整体性能，并支持后续工艺开发需求。

3. 偶联策略应在研发早期同步考虑

随着定点偶联技术（Site-specific Conjugation）的不断发展，连接子设计也需要与偶联方式进行协同优化。

工程化半胱氨酸偶联、酶催化偶联以及糖基工程等技术能够改善药物抗体比（DAR）一致性和产品均一性，同时也对连接子的结构设计和反应兼容性提出了新的要求。

在研发早期同步规划连接子结构设计、偶联工艺路线及分析表征方法，有助于优化后续工艺开发、技术转移以及规模化生产。

4. 可开发性评估应贯穿研发早期阶段

ADC项目的成功不仅取决于药效表现，也依赖于后续开发和生产的可行性。

在早期研发阶段，需要系统评估：

• 分子稳定性

• 聚集风险

• 分析方法适用性

• 工艺放大可行性

• 生产工艺稳健性

尽早开展可开发性评估，有助于提前识别潜在技术挑战，降低后续CMC开发过程中的不确定性，并支持项目向临床前及更后期阶段推进。

ChemExpress如何支持ADC开发

成功的ADC载荷-连接子体系开发，不仅需要化学合成能力，还需要结合分析科学、工艺开发以及CMC经验进行系统优化。

ChemExpress依托一体化CRO与CDMO平台，为ADC项目提供覆盖研发阶段的综合技术支持，包括：

• 150+现货Payload、500+现货Linker，以及超过2,000个Linker合成项目经验

• 载荷-连接子合成

• 定制化连接子开发

• 工艺开发与规模放大

• 分析方法开发

• ADC相关CMC支持

通过多学科技术团队协作，ChemExpress帮助客户将早期研发设计转化为具备放大潜力的开发方案，支持ADC项目从发现阶段向临床前开发阶段推进。

开启ADC项目技术交流

无论您正在评估新的连接子策略、优化载荷-连接子体系，还是推进后续工艺开发，我们的ADC技术团队都期待与您交流项目需求，并提供专业技术支持。