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尽管ADC已在肿瘤治疗领域取得显著进展，传统ADC仍面临靶抗原表达异质性、内吞不足、Payload介导的耐药以及严重治疗相关不良反应等挑战。围绕这些问题，本文聚焦下一代功能增强型ADC（function-enhanced ADCs），总结了四大核心方向：双特异性ADC构建、内吞效率提升、结合亲和力增强以及Payload组合创新。

Fig. 1 下一代ADC的主要研究策略

01｜双特异性 ADC：拓展靶向能力

双特异性 ADC 可靶向两个肿瘤抗原，或识别同一抗原的不同表位，从而扩大肿瘤覆盖范围，并为应对抗原异质性和耐药提供新的策略。

代表性药物包括靶向 EGFR/c-MET 的 AZD9592、VBC101 和 PRO-1286，以及靶向 PSMA/STEAP1 的 ABBV-969。其中，PRO-1286 表现出高效内吞和亚纳摩尔级细胞毒活性。

02｜提升内化效率：促进载荷递送

ADC 需要通过受体介导的内吞进入肿瘤细胞，并在溶酶体中降解释放细胞毒性药物，因此内吞效率是影响 ADC 疗效的重要因素。

提升内化效率可通过多种策略实现，包括双表位 ADC、靶向快速周转受体，以及引入促进内吞或溶酶体靶向的肽标签。此外，NOTCH3 靶向 ADC、ubitaADC 和 LIPTAC 等设计进一步拓展了增强 ADC 内化与溶酶体靶向的策略。

03｜共价蛋白药物：增强靶点结合

共价蛋白药物通过引入共价弹头，与靶蛋白形成稳定的共价键，从而增强靶点结合。

基于硫氟交换反应开发的 HER2 靶向共价亲和蛋白-药物偶联物，共价结合率超过 72%，细胞摄取较非共价对照组提高 185%。进一步开发的 HER2/EGFR 双特异性 AAA-PE24 在胰腺肿瘤模型中的肿瘤抑制率达到 90.4%。但不可逆结合也可能增加全身毒性，因此靶点特异性尤为重要。

04｜载荷组合：实现协同作用

双载荷 ADC 将两种具有相同或不同作用机制的载荷偶联至同一抗体，为克服单一载荷相关耐药提供了新的策略。代表性的载荷组合包括 MMAE/MMAF、拓扑异构酶 I 抑制剂与 RNA 聚合酶 II 抑制剂，以及拓扑异构酶 I 抑制剂与 DNA 损伤应答抑制剂等。

此外，协同载荷-抗体比例偶联物（SPARC）可携带 2–6 种载荷，总药物抗体比最高达到 30，载荷比例可在 1–10 范围内调节，为多载荷组合提供了新的设计方式。

Fig.2 SPARC设计

总体来看，双特异性ADC构建、内吞效率提升、结合亲和力增强以及Payload组合创新，正推动ADC从单一结构实体向多功能、精准化治疗方向演进，为下一代ADC的设计与开发带来更多可能。

参考文献：

Liu, Xin-tong, Feng Tang, and Wei Huang. "Recent advances in function-enhanced antibody-drug conjugates: Antibody optimization and payload combination." Acta Pharmacologica Sinica (2026): 1-17